AI提高藥物發(fā)現(xiàn)效率 | ML,Supercomputers and Big Data

摘要

藥物研發(fā)成本的增加和投資回報率的降低對制藥行業(yè)構(gòu)成了巨大的威脅。新興技術(shù)有可能大幅提高藥物研發(fā)和制造的效率。人工智能（AI）被認(rèn)為是一種令人難以置信的工具，可以增強(qiáng)醫(yī)療保健的多個方面，特別是藥物發(fā)現(xiàn)。越來越多的制藥公司正在投資人工智能。盡管最初持懷疑態(tài)度，但醫(yī)療人工智能市場據(jù)稱到2020年將增長到80億美元，主要受到藥物發(fā)現(xiàn)應(yīng)用的推動。

從本質(zhì)上講，人工智能由新穎的機(jī)器學(xué)習(xí)算法、計算能力的進(jìn)步以及不斷增加的臨床前和臨床數(shù)據(jù)提供支持。機(jī)器學(xué)習(xí)公司的數(shù)量激增，專門為制藥公司提供服務(wù)，包括疾病靶標(biāo)識別、化合物篩選、從頭藥物設(shè)計、臨床療效，毒性和ADME預(yù)測。這些工具現(xiàn)在比以往任何時候都更強(qiáng)大，不僅因?yàn)樗惴ㄔO(shè)計的進(jìn)步，還因?yàn)榭梢栽L問大型超級計算機(jī)和基于GPU的新型AI加速器。甚至難以捉摸的量子計算機(jī)也開始用于人工智能驅(qū)動的藥物研發(fā)。但是，獲取良好的數(shù)據(jù)是關(guān)鍵，公共和私營公司越來越多地努力匯總和協(xié)調(diào)可用于藥物研發(fā)的數(shù)據(jù)。隨著先進(jìn)研究工具（例如，下一代測序）、醫(yī)療保健數(shù)字化以及新興的物聯(lián)網(wǎng)基礎(chǔ)設(shè)施的出現(xiàn)，這變得越來越重要。

為了提高藥物發(fā)現(xiàn)效率和增加藥物管線，許多制藥公司已經(jīng)與機(jī)器學(xué)習(xí)、計算和大數(shù)據(jù)公司合作。例如，強(qiáng)生公司正在進(jìn)入臨床試驗(yàn)IIb階段的藥物由BenevolentAI重新調(diào)整。然而，重要的是要了解不同AI系統(tǒng)的優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)，因?yàn)樗鼈兺ǔａ槍μ囟康倪M(jìn)行優(yōu)化。投資正確的技術(shù)是關(guān)鍵，通過投資一系列不同的系統(tǒng)，制藥公司不僅能夠?qū)I用于的大部分的藥物研發(fā)和從藥物發(fā)現(xiàn)到臨床試驗(yàn)，而且還能找到針對復(fù)雜疾病的顛覆性新療法。

介紹

藥物研發(fā)變得越來越低效，主要?dú)w因于較大的平均研發(fā)成本，低臨床試驗(yàn)藥物成功率和低ROI，醫(yī)療支出減少和對罕見疾病的關(guān)注。大約15-20％的研發(fā)成本處于發(fā)現(xiàn)階段。因此，減少藥物發(fā)現(xiàn)的成本和時間以及提高臨床試驗(yàn)成功率是必要的。

使用計算機(jī)模擬進(jìn)行藥物研發(fā)，也稱為計算機(jī)篩選、設(shè)計和測試，有可能降低成本并提高藥物管線的成功率。然而，這個想法并不新鮮。自90年代以來，已使用如同源模建、分子對接、定量構(gòu)效關(guān)系和分子動力學(xué)模擬的方法。但是現(xiàn)代預(yù)測分析工具的出現(xiàn)使得計算機(jī)技術(shù)的力量呈指數(shù)級增長。AI常被用作流行語來描述不同的預(yù)測分析工具，例如預(yù)測建模、機(jī)器學(xué)習(xí)和數(shù)據(jù)挖掘。

越來越多的制藥公司投資于人工智能，以加強(qiáng)疾病靶標(biāo)識別、化合物篩選、從頭藥物設(shè)計和效力/毒性預(yù)測。目前，醫(yī)療保健人工智能市場估值約為70億美元，預(yù)計將以驚人的復(fù)合年增長率53％增長，到2022年達(dá)到80億美元。藥物發(fā)現(xiàn)應(yīng)用占據(jù)了該市場的最大部分(超過35％)。其他應(yīng)用可以在醫(yī)學(xué)圖像、診斷、治療方案和醫(yī)院工作流程中找到。

這些預(yù)測工具的性能依賴于三個關(guān)鍵組件：算法（核心基礎(chǔ)設(shè)施），計算能力（發(fā)動機(jī)）和數(shù)據(jù)（燃料）。除了相互交叉以外，這三個方面都取得了快速進(jìn)展，從而產(chǎn)生了前所未有的強(qiáng)大工具，可用于了解復(fù)雜疾病和發(fā)現(xiàn)先進(jìn)的治療方法。

機(jī)器學(xué)習(xí)

巨大的計算能力和大量數(shù)據(jù)不足以進(jìn)行預(yù)測建模。要在強(qiáng)大的計算機(jī)中處理所有數(shù)據(jù)，算法是必要的。算法越復(fù)雜，分析能力越好。由于人工智能革命，算法正在快速發(fā)展。其核心在于機(jī)器學(xué)習(xí) - 一種用于發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)集模式的極其強(qiáng)大的工具。機(jī)器學(xué)習(xí)的前沿是深度學(xué)習(xí)，它使用復(fù)雜的分層人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。 深度學(xué)習(xí)非常適合藥物發(fā)現(xiàn)，因?yàn)樗哂星八从械膹脑嘉刺幚頂?shù)據(jù)、大型或小型數(shù)據(jù)集中提取關(guān)鍵特征的能力。因此，這對于識別新的疾病靶標(biāo)，產(chǎn)生新的關(guān)聯(lián)和預(yù)測藥物結(jié)果是非常有利的。機(jī)器學(xué)習(xí)算法有不同的“學(xué)習(xí)”方式：監(jiān)督、無監(jiān)督或強(qiáng)化。無監(jiān)督機(jī)器學(xué)習(xí)可以在醫(yī)學(xué)和生物學(xué)研究數(shù)據(jù)中找到可用于識別新疾病靶標(biāo)的隱藏模式。通過建模和量子化學(xué)的強(qiáng)化機(jī)器學(xué)習(xí)，可以實(shí)現(xiàn)虛擬篩選和從頭藥物設(shè)計。使用現(xiàn)有的藥物和臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，監(jiān)督學(xué)習(xí)可用于提高藥效，毒性和ADME預(yù)測。因此，通過利用正確的AI算法，大部分藥物開發(fā)可以通過計算機(jī)進(jìn)行，從而節(jié)省成本并降低風(fēng)險。

機(jī)器學(xué)習(xí)（ML）：人工智能的一個子集，專注于計算機(jī)程序，可以教會自己在暴露于新數(shù)據(jù)時成長和變化。這種學(xué)習(xí)或“績效的逐步提高”可以通過任務(wù)訓(xùn)練（監(jiān)督學(xué)習(xí)），沒有反饋（無監(jiān)督學(xué)習(xí)）或性能反饋（強(qiáng)化學(xué)習(xí)）來實(shí)現(xiàn)。因此導(dǎo)致了復(fù)雜算法的創(chuàng)建和發(fā)展，這些算法對于人類自身發(fā)展而言過于復(fù)雜。

人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（ANN）：一種信息處理算法，可以極大地提高機(jī)器學(xué)習(xí)性能。這種數(shù)據(jù)處理方法的靈感來自于生物神經(jīng)系統(tǒng)如何處理信息。通常，這由節(jié)點(diǎn)（或人工神經(jīng)元）網(wǎng)絡(luò)組成，這些節(jié)點(diǎn)堆疊在不同的層中并一起工作以處理輸入，相互調(diào)制并生成輸出。調(diào)制由算法本身發(fā)生，以產(chǎn)生最佳輸出。雖然這些算法可以在臺式計算機(jī)上運(yùn)行，但超級計算機(jī)和AI加速器可以增加它們的潛力。

深度學(xué)習(xí)（DL）： ANN的子集僅存在了幾年，并且在技術(shù)上以節(jié)點(diǎn)的多個“隱藏層”為特征。這種層次結(jié)構(gòu)使算法能夠基于更簡單的下層在更高層中創(chuàng)建更復(fù)雜的模式和概念，就像人類視覺的工作方式一樣。由于能夠通過多個非線性變換對數(shù)據(jù)中的高級抽象特征進(jìn)行建模，因此它可以指數(shù)級地加速機(jī)器學(xué)習(xí)性能。

迄今為止最先進(jìn)的機(jī)器學(xué)習(xí)系統(tǒng)之一是Google的 DeepMind。在技術(shù)方面，它使用卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)上的深度學(xué)習(xí)和一種無模型強(qiáng)化學(xué)習(xí)的形式。實(shí)際上，這意味著沒有提供預(yù)定義的環(huán)境/數(shù)據(jù)模型。該算法教會自己面對數(shù)據(jù)以及如何使用它。谷歌最強(qiáng)大的AI，AlphaGo Zero，已經(jīng)教會了自己如何在最復(fù)雜的棋盤游戲中擊敗人類大師。谷歌已使用AlphaGo Zero來學(xué)習(xí)如何預(yù)測蛋白質(zhì)折疊。

越來越多的AI公司為藥物開發(fā)提供特定的解決方案。此列表概述了最值得注意的內(nèi)容及其提供的服務(wù)：

Atomwise

What：預(yù)測小分子的生物活性

How：卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（AtomNetTM）進(jìn)行分子建模

Partners：AbbVie，默克

BenevolentAI

What：產(chǎn)生更好的靶標(biāo)選擇，設(shè)計新分子和優(yōu)化化合物

How：深度學(xué)習(xí)從臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)到學(xué)術(shù)論文挖掘和分析生物醫(yī)學(xué)信息

Partners：強(qiáng)生公司

Berg

What：患者特異性的精確醫(yī)學(xué)解決方案，以預(yù)測藥物療效和毒性

How：深度學(xué)習(xí)評估患者適應(yīng)性 - 生物學(xué)數(shù)據(jù)

Partners：AstraZeneca，Sanofi

Exscientia

What：小分子藥物設(shè)計和效力，選擇性和ADME的預(yù)評估

How：機(jī)器學(xué)習(xí)使用各種實(shí)驗(yàn)、結(jié)構(gòu)和臨床數(shù)據(jù)庫

Partners：GlaxoSmithKline（針對10種疾病相關(guān)目標(biāo)的小分子），Sanofi（代謝性疾病的小分子），Sumitomo Dainippon Pharma（針對兩種GPCR受體的小分子），Evotec合作伙伴關(guān)系，包括拜耳，賽諾菲，羅氏/基因泰克，強(qiáng)生公司和UCB（用于免疫腫瘤治療的小分子）

Insilico Medicine

What：藥物發(fā)現(xiàn)和再利用、生物標(biāo)志物鑒定和臨床試驗(yàn)設(shè)計

How：生成對抗網(wǎng)絡(luò)來評估大量的多組學(xué)數(shù)據(jù)

Partners：GlaxoSmithKline（生物目標(biāo)和途徑）。

Numerate

What：小分子藥物的發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化，包括活性和毒性預(yù)測

How：可以同時使用小型和大型數(shù)據(jù)庫的機(jī)器學(xué)習(xí)（商業(yè)秘密）

Partners：Boehringer Ingelheim（傳染病的主要負(fù)責(zé)人），Merck（心血管疾病的主要負(fù)責(zé)人），Servier（心血管疾病的小分子調(diào)節(jié)劑設(shè)計目標(biāo)），Takeda（腫瘤學(xué)，胃腸病學(xué)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的主要負(fù)責(zé)人）

Recursion Pharmaceuticals

What：用于靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)和活性/毒性預(yù)測的細(xì)胞疾病模型

How：深深度學(xué)習(xí)來分析內(nèi)部實(shí)驗(yàn)生物學(xué)數(shù)據(jù)

Partners：武田，賽諾菲

twoXAR

What：發(fā)現(xiàn)、篩選和優(yōu)先考慮候選藥物

How：機(jī)器學(xué)習(xí)與基因表達(dá)測量，蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)和臨床記錄

Partners：斯坦福大學(xué)亞洲肝臟中心，Santen

其他有價值的包括（1）Roche / Genentech和GNS Healthcare（癌癥藥物靶標(biāo)），（2）加速GlaxoSmithKline醫(yī)學(xué)機(jī)會治療（ATOM）聯(lián)盟（從藥物目標(biāo)到患者就緒治療不到一年）， （3）Deep Genomics，Johnson＆Johnson Innovation的創(chuàng)業(yè)公司（用于操縱細(xì)胞生物學(xué)和治療疾病的反義寡核苷酸），以及（4）Turbine，Bayer Open Innovation的初創(chuàng)公司（癌癥生物學(xué)的分子模型，用于更好的生物標(biāo)記）。

超級計算機(jī)

算法需要一個平臺才能運(yùn)行。雖然簡單的機(jī)器學(xué)習(xí)算法可以在臺式計算機(jī)上運(yùn)行，但更強(qiáng)大的處理器可以執(zhí)行更復(fù)雜的算法并處理更大的數(shù)據(jù)集，在頻譜的最遠(yuǎn)端是令人難以置信的數(shù)字運(yùn)算機(jī)，稱為超級計算機(jī)，它可以大規(guī)模提升機(jī)器學(xué)習(xí)算法的功能。

計算能力不斷提高，從而不斷加速預(yù)測建模和人工智能的深度。據(jù)預(yù)測，2018年計算性能將達(dá)到1 exaFLOPS（每秒10億億次計算）。這種計算水平被認(rèn)為是人類大腦的處理能力，并且可以實(shí)現(xiàn)令人難以置信的強(qiáng)大功能，數(shù)據(jù)分析和預(yù)測建模。

目前，中國的神威·太湖之光是最強(qiáng)的超級計算機(jī)，擁有驚人的93 petaFLOPS。它在石油勘探，生命科學(xué)，天氣預(yù)報，工業(yè)設(shè)計和藥物研究方面具有商業(yè)應(yīng)用，但消耗大量15,371千瓦的電力。更著名的IBM Watson是一個由90臺超級計算機(jī)組成的集群，即IBM Power 750，可以產(chǎn)生80 teraFLOPS的處理能力。IBM通過將沃森開放給商業(yè)應(yīng)用程序，包括醫(yī)療保健和生命科學(xué)，推動了這一趨勢。從藥物發(fā)現(xiàn)到臨床開發(fā)和疾病診斷。例如，輝瑞公司正在加速其與IBM Watson進(jìn)行藥物發(fā)現(xiàn)的免疫腫瘤學(xué)研究。IBM目前最強(qiáng)大的超級計算機(jī)是Sequoia（Blue Gene / Q），運(yùn)行速度為20 petaFLOPS。

Nvidia通過引入新的計算模型完全改變了這種模式，這些模型大大加速了人工智能和高性能計算（HPC）。導(dǎo)致他們的股票在去年飆升了81.3％。他們采用異構(gòu)計算，使用多個GPU作為協(xié)處理器，作為快速動作節(jié)點(diǎn)。2017年，Nvidia發(fā)布了其Volta處理器，該處理器使用所謂的張量微體系結(jié)構(gòu)，也被谷歌的AlphaGo Zero使用，該處理器針對深度學(xué)習(xí)進(jìn)行了優(yōu)化。這種微體系結(jié)構(gòu)用于他們的消費(fèi)者GPU“Titan V”，它在經(jīng)典基準(zhǔn)測試中提供大約15 teraFLOPS，在張量基準(zhǔn)測試上提供120 teraFLOPS。而功耗低于600 W。Nvidia還將他們的Volta處理器用于他們的GPU云，他們的數(shù)據(jù)中心GPU'Tesla V100'和他們的桌面AI超級計算機(jī)'DGX-1'。憑借新的張量核心，DGX-1系統(tǒng)可提供驚人的960 teraFLOPS，據(jù)說可以極大地促進(jìn)機(jī)器學(xué)習(xí)。BenevolentAI已經(jīng)使用先前版本的DGX-1（170 teraFLOPS）作為他們的判斷增強(qiáng)認(rèn)知系統(tǒng)TM，使計算機(jī)藥物發(fā)現(xiàn)比以往更快更有效。

計算的下一個前沿是量子計算。目前公司之間存在競賽，以生產(chǎn)穩(wěn)定且適用于應(yīng)用的系統(tǒng)。量子計算機(jī)使用單個粒子或量子位來編碼信息。這使得能夠在具有低功耗的小型設(shè)備中實(shí)現(xiàn)指數(shù)計算能力。例如，一個只有50個量子比特的系統(tǒng)理論上可以勝過當(dāng)前的超級計算機(jī)。然而，保持量子比特穩(wěn)定是一項(xiàng)重大的工程挑戰(zhàn)。

大數(shù)據(jù)

所有這些超級計算機(jī)和深度學(xué)習(xí)算法都只是傾注于其中的數(shù)據(jù)“智能”。通常不是關(guān)于誰擁有最好的算法或最強(qiáng)大的處理器，而是關(guān)于誰有權(quán)訪問最佳數(shù)據(jù)。真實(shí)的現(xiàn)代機(jī)器學(xué)習(xí)算法可以分析非結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)，例如PubMed上同行評審的生命科學(xué)文章的大量數(shù)據(jù)庫。

我們生活在所謂的“信息爆炸”時代。僅在過去兩年中就創(chuàng)造了90％的數(shù)據(jù)，我們目前每天產(chǎn)生大約2.5艾字節(jié)或2.5×1018字節(jié)。然而，大部分?jǐn)?shù)據(jù)是分散的，不可訪問的和未經(jīng)證實(shí)的。不同的私人和公共組織專注于聚合數(shù)據(jù)，以便更有效地使用它。具體而言，對于藥物發(fā)現(xiàn)，有許多可以開采的公共數(shù)據(jù)庫，通常可分為3類：

分子生物學(xué)數(shù)據(jù)庫：用于識別疾病靶標(biāo)，包括組學(xué)數(shù)據(jù)（基因組學(xué)，轉(zhuǎn)錄組學(xué)，蛋白質(zhì)組學(xué)，代謝組學(xué)），分子相互作用，功能獲得和喪失，以及顯微鏡圖像。數(shù)據(jù)庫：dbSNP，dbVar，COSMIC，1000 Genomes Project，TCGA，Gene Expression Omnibus，ArrayExpress，Cancer Genome Atlas，GTEx Portal，Encode，Human Protein Atlas，Human Proteome Map，Cancer Cell Line Encyclopaedia，Project Achilles等。

結(jié)構(gòu)-功能數(shù)據(jù)庫創(chuàng)建新的藥物線索，包括分子結(jié)構(gòu)，藥物-靶標(biāo)相互作用和結(jié)構(gòu)-功能關(guān)系。數(shù)據(jù)庫：LINCS，連通圖，ChEMBL，PubChem等

臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫用于預(yù)測藥物反應(yīng)，包括藥物療效，毒性和ADME。數(shù)據(jù)庫：Cancer Therapeutics Response Portal，ImmPort，ClinicalTrials.gov，PharmaGKB等。

還有許多私營公司在數(shù)據(jù)聚合和結(jié)構(gòu)上貨幣化。這些公司通常使用機(jī)器學(xué)習(xí)來挖掘和管理數(shù)據(jù)。例如，Innoplexus和NuMedii都利用分子、生物和臨床數(shù)據(jù)庫來提供可用于藥物發(fā)現(xiàn)的注釋、策劃和標(biāo)準(zhǔn)化數(shù)據(jù)。其他公司正在應(yīng)對來自下一代測序的數(shù)據(jù)激增。需要做出更多努力來集中和協(xié)調(diào)各種生物和醫(yī)學(xué)研究機(jī)構(gòu)所產(chǎn)生的大量數(shù)據(jù)。在這方面，歐盟的Corbel等共享服務(wù)正處于領(lǐng)先地位。

有許多患者數(shù)據(jù)可用，例如保險數(shù)據(jù)、公共衛(wèi)生數(shù)據(jù)、移動健康數(shù)據(jù)、患者報告數(shù)據(jù)、組學(xué)數(shù)據(jù)、EHR數(shù)據(jù)、家庭數(shù)據(jù)和環(huán)境數(shù)據(jù)。這些數(shù)據(jù)不僅可以洞察疾病和治療，還可以支持新的醫(yī)療保健模式，如基于結(jié)果的模式和面向患者的服務(wù)。數(shù)據(jù)挖掘通常是必要的，因?yàn)榇蠹s80％的醫(yī)療保健數(shù)據(jù)是非結(jié)構(gòu)化的。然而，主要問題之一是數(shù)據(jù)保護(hù)和隱私。例如，谷歌DeepMind與英國國家健康服務(wù)（NHS）就獲取腎功能衰竭數(shù)據(jù)達(dá)成的協(xié)議導(dǎo)致了由于隱私法問題引起的強(qiáng)烈反對。像IQVIA這樣的公司通過使用強(qiáng)有力的隱私和安全措施來解決這個問題。IQVIA從藥房供應(yīng)商和EHR系統(tǒng)購買和管理數(shù)據(jù)。

隨著物聯(lián)網(wǎng)（IoT）的出現(xiàn)，患者特定數(shù)據(jù)的數(shù)量將以加速的速度增長。雖然數(shù)據(jù)挖掘?qū)⒕哂刑魬?zhàn)性，但這可以使人們更好地了解健康和疾病。物聯(lián)網(wǎng)健康解決方案，如臨床級生物識別傳感器，家用監(jiān)視器和健身可穿戴設(shè)備，將增加可用于預(yù)測新疾病靶標(biāo)和重新利用藥物的大量數(shù)據(jù)。例如，Proteus Digital Health在藥片上使用可攝入的傳感器，不僅可以追蹤依從性，還可以追蹤癥狀。Quantus和MC10等公司生產(chǎn)臨床級可穿戴生物識別傳感器，可跟蹤各種生命體征。

結(jié)論

近年來人們對人工智能能否兌現(xiàn)其提高藥物開發(fā)效率的承諾持懷疑態(tài)度。現(xiàn)在公平地說，使用這些計算工具確實(shí)存在令人難以置信的疾病靶標(biāo)識別、化合物篩選、從頭藥物設(shè)計和臨床預(yù)測的潛力。這不僅體現(xiàn)在技術(shù)提供商數(shù)量的增加，而且還包括制藥行業(yè)的大量采用和測試。值得注意的是，BenevolentAI和Johnson＆Johnson正在通過機(jī)器學(xué)習(xí)進(jìn)入IIb期臨床試驗(yàn)，服用一種可以改善帕金森病嗜睡狀態(tài)的藥物。雖然許多其他制藥和生物技術(shù)公司已經(jīng)開始與幾家人工智能公司合作，旨在通過機(jī)器學(xué)習(xí)和超級計算的進(jìn)步獲利，但公司投資正確的機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)非常重要。每種算法都有其優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)，并且通常針對特定目的進(jìn)行優(yōu)化。隨著超級計算機(jī)創(chuàng)新，新型基于GPU的AI加速器和難以捉摸的量子計算的不斷增加的計算能力，AI對藥物開發(fā)的影響只會增加。此外，我們只處于數(shù)據(jù)時代的開端。隨著越來越多的數(shù)據(jù)從先進(jìn)的研究（如新一代測序）、醫(yī)療保健數(shù)字化和物聯(lián)網(wǎng)涌入，隨著時間的推移將獲得更多的見解。

Dr Jeroen Verheyen

Dr Michal Wlodarski

參考：

https://www.camin.com/ai-for-drug-discovery

AI 機(jī)器學(xué)習(xí)

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