Cell | 分子膠水的興起

今天給大家介紹的是由哈佛大學Stuart L. Schreiber教授在“Cell”上發表的文章”The Rise of Molecular Glues”。

2021年是發現環孢菌素A（cyclosporin A）和FK506以一種從未見過的方式發揮作用的30周年，即介導蛋白質-蛋白質結合的“分子膠水”。隨著新型分子膠水探針和藥物的大量涌現，人們對“分子膠水”這一領域的興趣越來越濃厚。本文以奠基者的視角回顧了這個領域的發展軌跡。

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背景

早在人們知道環孢素A（cyclosporin A，CsA；sandimmune）是一種分子膠水之前，1971年瑞士制藥公司Sandoz的一名生物學家和妻子在挪威度假時，發現了一份土壤樣本。作為一項旨在發現含有抗真菌抗生素的微生物的篩選計劃的一部分，員工通常會收集這些樣本，但土壤含有的CsA的免疫抑制活性引起了Sandoz的注意。1979年，CsA被用于防止器官移植排斥反應，并于1983年被FDA批準。

與此同時在1983年，日本制藥公司Fujisawa正開發一個項目，項目通過篩選新的生物活性微生物產品來尋找免疫抑制劑。在1987年，他們發現FK506（tacrolimus），這是一種新的由23個部分組成的大環內酯，它具有與CsA相似的活性，但更有效并且似乎在器官移植患者中得到更好的結果。

接下來的4年時間里，科學家競相揭開CsA和FK506活動的分子機制，希望能創造出更好的類似物，最終孕育了分子膠水這一新領域。但分子膠水是怎么走到這一步的？在過去的30年里，分子膠水的前景如何？

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分子膠水的發現

那么，如何將這個看似無關緊要的功能與CsA對T細胞受體（T cell receptor，TCR）介導信號通路的抑制聯系起來呢？

Liu發現親環素-CsA和FKBP12-FK506結合蛋白磷酸酶（protein phosphatase calcineurin），如圖1所示。CsA和FK506被命名為分子膠水！這個術語在第二年被發表，啟發了Schreiber等人對抗肽選擇性粘合特定MHC和TCR蛋白作為免疫應答手段的類似工作。FKBP12-雷帕霉素的結合物則在1994年才被發現。

Mike Hall和George Levi的研究小組在酵母中發現FKBP12的隱性突變導致了雷帕霉素的耐藥性，這為功能獲得模型和雷帕霉素屬于分子膠水的觀點提供了有力支持。登月艙的證據來自于DRR（dominant rapamycin resistant）和TOR（target of rapamycin）耐藥性等位基因區域的識別。

20世紀80年代，細胞內信號傳導、蛋白磷酸酶和蛋白激酶被認為是不可用藥的靶點。由于發現現有的藥物CsA通過抑制一種蛋白磷酸酶來阻斷細胞內信號轉導，因此前兩種被認為是神話。3年后，隨著mTOR抑制劑西羅莫司/雷帕霉素的批準，蛋白激酶將從不可用藥名單中取消。2020年隨著大環內酯WDB002的發現，科學家拓展了自然使用FKBP12作為指令模塊和聚酮化合物的生物合成路徑作為分子膠水來源的知識，FKBP12-WDB002可以結合CEP250幾乎沒有特征的盤狀表面，如圖1所示。不可用藥的神話也被打破。

圖1：分子膠水發現時間線

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有目的分子膠水

CIPs表明簡單地誘導細胞內部分鄰近足以引發一系列細胞后果的事件，如圖2Bi和2Bii所示。Rimiducid是第一個用于人體測試的有人工目的合成的分子膠水，結果表明骨髓移植患者通過誘導其死亡受體融合靶的二聚化從而消除移植物抗宿主病，導致靶向細胞消融。利用分子膠水誘導鄰近蛋白關聯，基因表達和抑制、染色質甲基化和重構、細胞器和膜定位、蛋白質降解可以被輕微地控制。

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非天然分子膠水

1996年，Deb Hung等人發現了天然產物圓皮海綿內酯（discodermolide），它可以穩固α和β微管蛋白單體的結合。這些化合物的作用并不是誘導新結合，而是穩定微管。然而，這些“分子鉗”的潛在機制與化合物誘導新結合有關。2000年發現一種簡單的合成化合物也可以誘導天然蛋白的結合，為這一領域開辟了新的方向。

到目前為止，我們所遇到的分子膠水只是以自然產物膠或其衍生物的形式迅速增長。它們以CIPs的形式連接在一起，混合搭配，但構建的基石總是天然的。小分子篩選發現synstab-A（合成穩定劑）的“現成”合成化合物促進了微管在體外和細胞中的形成。因此，即使是簡單的非天然化合物也能誘導蛋白質結合。在這一發現后的數年時間里，針對天然蛋白分子膠水和分子鉗的發現出現了爆炸式增長。

簡單的小分子可以作為分子膠水，當你考慮到轉錄后修飾可以誘導蛋白質關聯,就像一個錯義突變安裝一個不同的氨基酸可能完全改變蛋白質的樣子和它的相互作用組。分子膠水只是這些天然模塊的非共價延伸。

另一個催化步驟是由免疫調節藥物（IMiDs)薩力多胺（thalidomide）和來那度胺（lenalidomide）以及抗癌藥物indisulam的作用機制（MoA）研究轉向合成分子膠水。這些小分子誘導E3連接酶和靶向蛋白的聯系。更普遍的是，對含有或不含化合物的蛋白質靶標進行的細胞下拉實驗顯示，它們的靶標相互作用的變化頻率高得驚人。合成化合物常常起分子膠的作用，遠非自然選擇的專屬領域。

圖2：分子膠水誘導蛋白質接近

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意義

與細胞質信號傳導和核染色質信號傳導等生物學信息傳遞手段類似，誘導蛋白的觀念為藥物開發帶來了希望。當小分子與蛋白質結合時，它們通常改變它們的相互作用。假定在一個細胞中蛋白質有多個結合對象，小分子有能力改變蛋白質表面的布局，從而改變平衡，有利于不同蛋白質的結合。其結果包括增加（穩定劑）或減少（降解劑）靶標的壽命，改變其定位（矯正器），或激活信號，又或者基因表達。蛋白質和小分子間的相互作用使得藥物治療靶標范圍更廣，這些特征為分子膠水的前景奠定了基礎。

我們已經知道分子膠水是有效的藥物，它在治療人類急性白血病中顯示出控制小分子敏感等位基因的活性，并且是最引人注目的探針之一。利用分子膠水降解劑和PROTACs降解治療靶標的新方法在新興制藥和生物技術公司中出現，藥物發現過程正在被重塑。

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未來

新型基因工具正在引導合成生物學家設想通過基因編輯技術等方式來重新布局細胞回路。而分子膠水可以讓我們想象未來細胞電路可以在蛋白質水平上重新布局。除了使用分子膠水誘導新蛋白相互作用和調節藥物靶標外，新型分子鉗可以穩定蛋白動態結合?；瘜W生物提供了一種手段可以發現分子膠水，它可以把蛋白質從復合物中取出來，并引導它們到新的化合物中去。這為干預和理解細胞回路提供了一種新的方式，并將其轉化為全新的治療方法。

參考資料

The Rise of Molecular Glues. Cell ( IF 38.637 ) .Pub Date : 2021-01-07 ,?Stuart L. Schreiber.

DOI: 10.1016/j.cell.2020.12.020

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