針對阿片類藥物使用障礙的藥物重定位
今天給大家介紹凱斯西儲大學人工智能藥物發(fā)現(xiàn)中心Rong Xu教授團隊于2021年1月11號發(fā)表在Molecular Psychiatry上的一篇文章：Drug repurposing for opioid use disorders: integration of computational prediction, clinical corroboration, and mechanism of action analyses. 這篇文章提出了一種綜合藥物再利用方法，并確定了5種可能對治療阿片類藥物使用障礙(OUD)患者有價值的候選藥物。
1
研究背景
阿片類藥物使用障礙(OUD)和其他物質(zhì)使用障礙(SUD)的高發(fā)病率和死亡率是一個重大的公共衛(wèi)生危機，但幾乎沒有治療它們的藥物。現(xiàn)在迫切需要加快SUD藥物的開發(fā)。本文提出了一種綜合藥物再利用策略，該策略結合了計算預測、使用超過7290萬患者的電子健康記錄(EHRs)的臨床證實和作用機制分析。在排名靠前的候選藥物中，曲馬多、奧氮平、米氮平、安非他酮和托莫西汀與OUD緩解幾率增加. 基因和功能分析顯示，這5種候選藥物直接靶向多個OUD相關基因，包括BDNF、CYP2D6、OPRD1、OPRK1、OPRM1、HTR1B、POMC、SLC6A4和OUD相關通路，包括阿片信號通路、g蛋白激活通路、5-羥色胺受體通路和GPCR信號通路。總而言之，本文開發(fā)了一種綜合藥物重用方法，并確定了五種新用途的候選藥物，這些藥物可能對治療OUD患者（包括那些患有合并癥的患者）有價值。
2
材料和方法
圖1. 集成SUD再利用系統(tǒng)流程圖。a. 計算藥物預測。b. 基于EHR的臨床確證。c. 作用機制分析。
2.1 計算藥物預測
迭代算法直到收斂
2.2 基于電子健康記錄的預測抗SUD候選藥物的大規(guī)模臨床確證
2.3 在OUD背景下的top抗SUD候選藥物的基因和功能分析
3
結果
3.1藥物預測系統(tǒng)對批準的SUD治療進行了高度排名
表1列出了臨床上用于治療OUD和阿片類藥物過量逆轉(納洛酮)的四種藥物的排名(百分比最高)。本文的系統(tǒng)將這四種藥物列為網(wǎng)絡上1430種FDA批準的藥物中排名前3.4%的藥物。
表1. 由本文的預測系統(tǒng)產(chǎn)生的經(jīng)批準的OUD藥物的排名。
表2顯示了SUD的前20種預測候選藥物。總體而言，在20種中有17種是通過不同來源（包括FDA藥品標簽，已發(fā)表的文獻和臨床試驗）被用作SUD治療。此外，在前20種藥物中，有17種被批準用于治療與中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關的疾病，尤其是抑郁癥和疼痛，這些疾病通常與SUD并存。
表2. 排名前20的候選藥物
3.2 基于EHR的分析提供了證據(jù)，表明排名靠前的候選藥物對OUD患者具有臨床有效性
圖2. 阿片類藥物依賴緩解率和排名前20位的10種藥物的相應95％CI的幾率。由于阿片類藥物依賴患者的病例不足，-侖被排除在外。
3.3 在基因和功能水平上對重組候選藥物在OUD背景下的分析
本文分析了五種有前途的藥物（減少OUD復發(fā)）（圖2）在基因和功能水平上與OUD的關系。在遺傳水平上，每種候選藥物均直接靶向多個OUD相關基因。曲馬多靶向16種基因，其中5種是OUD基因，包括3種阿片受體（OPRD1，OPRK1和OPRM1）（表3）。根據(jù)EHR分析，雖然每種候選藥物的OUD緩解幾率均較高，但這些藥物針對的是OUD和OUD基因的不同方面，如表3所示。
表3. 候選藥物的OUD基因。
表4. 每種藥物顯著富集通路的數(shù)量，藥物與OUD之間共享顯著富集通路的數(shù)量，以及每種候選藥物靶向的前10條OUD通路。
4
總結
參考資料
Zhou, Mengshi , et al. "Drug repurposing for opioid use disorders: integration of computational prediction, clinical corroboration, and mechanism of action analyses." Molecular Psychiatry (2021).
醫(yī)療 網(wǎng)絡
版權聲明：本文內(nèi)容由網(wǎng)絡用戶投稿，版權歸原作者所有，本站不擁有其著作權，亦不承擔相應法律責任。如果您發(fā)現(xiàn)本站中有涉嫌抄襲或描述失實的內(nèi)容，請聯(lián)系我們jiasou666@gmail.com 處理，核實后本網(wǎng)站將在24小時內(nèi)刪除侵權內(nèi)容。
相關文章
