【云駐共創】AI助力新冠疫情藥物研發

藥物篩選的挑戰和關鍵問題

藥物研發的流程

新藥研發的流程包括藥物發現、預臨床研究、臨床研究、審批和上市。從成千上萬個化合物篩選到數百個化合物，到臨床研究階段，就篩選到了5-10個化合物，直到最后一個化合物的上市。研發的本質是：針對指定靶點，不斷設計、篩選、優化化合物；從成百上千萬個化合物中選擇出對目標靶點有效應的化合物，并且滿足對人體的安全性要求。

藥物發現的挑戰和關鍵問題

新藥研發的挑戰和特點可以用四個字來概括，就是三高一長，高風險，高投入，高回報，長周期。

高投入的話15年前平均一個新藥上市，投入大概是8億美元，5年前達到了26億美元。

長周期是指平均一個新藥研發到上市平均需要12年的時間，如果從藥物靶標發現開始計算時間就更加漫長，而且前期探索性的內容比較多。

效率低，傳統方法以逐步實驗篩選為主，失敗率高，數據獲取技術堡壘高、成本高、保密性強。

轉化慢，藥物發現的工作，及靶標發現的工作多由大學和科研機構進行，后經過成果轉化，被藥企收購，轉化很慢。

AI開發套件如何助力藥物篩選提升10倍效率

近年來，藥物研發領域新的實驗技術快速發展，比如冷凍電鏡，DNA編碼化合物庫，各種組學技術等等，產生了海量的數據，信息技術的快速發展使得我們可以更好的收集，整合，分析這些大數據，AI技術使得我們可以更深入的挖掘這些數據，所以IT和BT的融合有可能成為新藥研發新的范式。

麥肯錫公司預測人工智能領域十大發展趨勢：通過AI技術可以快速、低成本獲得新型藥物和治療方法。AI藥物研發是一個復雜的系統工程，涉及到了大量物理，化學，生物，數學，以及工程技術的問題，每一個子領域，每一個問題，都可以用到AI技術，都有更進一步的提升和突破。如大分子抗體的優化，蛋白質結構的預測，多組學分析，生物標記物發現等，后面我會介紹一些我們做的AI藥物研發課題和方向。

人工智能藥物研發這一概念從2016年左右開始被提出來，到19年已經開始得到驗證。包括Exscientia與日本住友制藥的AI合作項目進入臨床，發現優化過程僅用了一年。Recursion Pharmaceuticals與武田制藥的AI合作，對六種罕見病找到新的候選藥物，用時1.5年。去年InsilicoMedicine利用AI平臺快速發現DDR1候選藥，從立項到發現候選藥僅僅用了46天，而這一流程通常需要幾年的時間。這一案例也顯示了AI能夠顯著提升藥物研發的效率

基于華為醫療智能體AI平臺，上海藥物研究所與華為團隊開展了多個合作項目。該平臺基于華為云AI昇騰集群服務、ModelArts一站式AI開發與管理平臺的強大AI能力，集成了醫藥領域眾多算法、工具、AI模型和自動化流水線，目標是打造一個全棧、開放、專業的醫療行業企業級AI研發平臺。

對于小分子藥物研發來說，靶標蛋白質的結構是非常重要的，我們經常把靶標蛋白質比喻成一把鎖，藥物就像是一把鑰匙，如果鎖的結構不清楚，尋找鑰匙就非常困難。例如這次的新冠病毒就是一個全新的病毒，在沒有實驗解析出新冠病毒相關靶蛋白的情況下，研究人員是很難準確進行藥物設計的。利用開放數據庫Protein Data Bank里面的高質量實驗解析的蛋白質3D結構，可以通過AI算法，將蛋白質一級序列與3D結構之間的關系預測出來，從而為未知結構的蛋白預測3D結構。去年年底谷歌的alphafold2在蛋白質結構預測上取得了很好的結果，但還有一些問題沒有解決，比如小分子藥物結合誘導的蛋白質構象變化，蛋白-蛋白的相互作用等，我們也在后續的研究中重點解決這些問題。

因為藥物研發的周期長，投入高，如果研發后期失敗代價非常大。那有一個最高效的方法就是老藥新用，也叫藥物重定向，去發現老藥新的適應癥，新的應用。因為已經上市的藥物一定已經通過了副作用、安全性的評估，在此基礎上去繼續開發會大大加快藥物研發進程。比較著名的例子比如沙利度胺用于多發性骨髓瘤的治療。我們利用癌癥基因組數據預測抗癌藥物的敏感度和協同作用，我們的AI算法顯著優于原有方法。

上海藥研所與華為的AI科學家一起合作開發了一個多組學自動建模工具AutoOmics，用來快速發現生物標志物，加速臨床研究。生物標志物廣義上講可以是基因、蛋白質或任何內源物質，通過測量它水平可以反應出是否有某種疾病，疾病的嚴重情況，疾病的預后怎么樣。可以用于臨床方案的設計，精準用藥等等各個方面。提出了一種新的多模型整合的方法，可以有效的整合任意多個組學的數據，并且通過引入AutoML算法，使得AI模型的構建和訓練可以完全自動的進行。藥物研發臨床階段的投入是最大，因此在這一階段效率的微小提升可能會帶來巨大的回報。

此外，藥物研發也有它的行業特點。藥物研發的數據背后有巨大的商業價值，獲取數據的成本高代價大，一般被認為是商業機密，在不同機構之間基本不會共享。數據孤島現象普遍存在，很多企業內部的數據都是量少而且高度有偏的。為高質量的AI藥物研發模型帶來了很大的挑戰。2016 年由谷歌提出的聯邦學習，可以很好的解決這一問題。聯邦學習本質上是一種分布式機器學習技術，他的目標是在保證數據隱私安全及合法合規的基礎上，實現共同建模，提升AI模型的效果。簡單來說，核心思想就是模型共享而不是數據共享。構建了基于個性化聯邦學習策略FedAMP的架構，并且針對藥物研發過程中常見的預測任務構建了模型，如藥物ADME/T預測，藥物激酶活性預測，藥物分子結構生成等等，這些預測任務都可以通過藥物聯邦學習來進一步提升模型的準確性

利用計算機進行藥物篩選，尋找有效治愈疾病的分子是藥物研發人員最關心的工作。這種篩選是根據疾病靶點和小分子藥物的3D結構，計算病毒蛋白與藥物之間的結合能量，實現從海量的小分子化合物庫中篩選出與目標蛋白結合最緊密的候選藥物，從而快速為藥物研究和臨床試驗提供方向。通過華為云15,000核超大算力，完成了新冠21個蛋白質靶點與8500個已上市藥物的篩選工作。將篩選時長從30天縮短到1天。抗新冠病毒藥物篩選工作，作為ACS期刊JCIM 封面文章發表。

以已知藥物為出發點是效率最高的，上海藥研所根據現有藥物和活性天然產物的結構，利用官能團轉化得到了一個規模在1億左右的化合物庫DrugspaceX，分析了這個庫的性質，無論是新穎性，多樣性還是可成藥性都比較好，為進行藥物篩選提供了很好的基礎。

去年疫情期間，上海藥研所與包括華為在內的多家單位密切配合，開展了應急藥物研發。包括去年1月19號成立抗擊新冠聯合攻關團隊，1月26號解析了首個新冠病毒的靶標Mpro蛋白質晶體結構（Nature 的封面文章）。根據該結構利用華為云進行虛擬篩選，公布了30種可能具有抗新冠活性的老藥、中藥和天然產物結構。

2月份篩選得到了新型抗病毒候選分子DC402234，并測得了小分子和Mpro的復合物晶體結構（Science的封面文章），去年7月份與中國的藥監局和美國FDA申請了臨床研究，7月底獲得了美國的FDA批件，今年3月15日已經啟動了美國的I期臨床實驗

此外利用華為云針對新冠病毒的其他靶點進行了高通量虛擬篩選。除了3CL水解酶，還包括木瓜類蛋白酶，RNA多聚酶，等，篩選老藥、天然產物和商品化合物等一百八十余萬化合物，發現候選化合物3143個；已測試的化合物中，378個化合物具有分子水平活性；針對具有抗病毒活性的212種化合物，總結出4類調控結合模式。

除了直接抑制新冠病毒靶標的抑制劑研發，作用于宿主靶標的抗新冠肺炎藥物研究同樣重要；我們通過老藥新用的預測，發現人源二氫乳鹽脫氫酶(DHODH)抑制劑可能用于治療新冠肺炎。

上海藥物所聯合華為云發布醫療智能體藥物篩選服務

上海藥物所聯合華為團隊，開發了大規模藥物虛擬篩選的云服務。利用華為云端萬核超大算力，可以實現十倍的藥物篩選效率提升；服務內置原創的iFitDock算法，可同時實現剛性和柔性對接，真實反映蛋白質的生理狀態和功能；并且提供億級規模的DrugSpaceX藥物篩選庫，這是當前最大的人工可合成藥物庫，可追溯反應路徑，快速實現藥物生成。希望這個平臺能夠為醫藥企業、科研單位提供更好的服務，助力我們的新藥研發，為健康中國貢獻力量。相信在未來AI的協助下，醫療診斷會更加準確、醫生工作量會越來越少、醫療行業會發展的更好。

視頻鏈接：https://live.huawei.com/hdc2021/meeting/cn/8305.html

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