解析Paxlovid：不應(yīng)該被神化的新冠特 效藥

最牛新冠口服藥，未來(lái)你或許可以在網(wǎng)上自主購(gòu)買(mǎi)了。

12月13日，某平臺(tái)旗下互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)院的新冠咨詢(xún)門(mén)診，一度預(yù)售輝瑞新冠口服藥Paxlovid（隨后被下架）。

Paxlovid是由3CL蛋白酶抑制劑奈瑪特韋、利托那韋構(gòu)成的復(fù)方制劑。

3CL蛋白酶，是病毒在翻譯RNA中的關(guān)鍵酶之一，負(fù)責(zé)病毒自身編碼中剪切和加工RNA。

通過(guò)3CL蛋白酶抑制劑奈瑪特韋，病毒合成的蛋白質(zhì)不能被剪切，形成成熟的病毒，因而病毒也就無(wú)法進(jìn)行復(fù)制。

利托那韋，則能把蛋白酶抑制劑的半衰期提高以減少患者用藥次數(shù)，提高療效。 從療效來(lái)看，Paxlovid可能是當(dāng)前全球最能打的口服藥之一。

當(dāng)然，Paxlovid也存在諸多局限性。 根據(jù)Paxlovid臨床研究，其僅對(duì)高齡、具有基礎(chǔ)疾病等特征的高危群體有效。

對(duì)于沒(méi)有基礎(chǔ)疾病，或者感染天數(shù)超過(guò)5天的高危群體，可能沒(méi)有太好的治療效果； 并且，Paxlovid也不能起到預(yù)防新冠感染的作用。

考慮到Paxlovid定價(jià)不低，單個(gè)療程價(jià)格高達(dá)2980元，未來(lái)即便放開(kāi)網(wǎng)售，是否適合我們顯然要仔細(xì)斟酌。

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“最牛”新冠口服藥

市場(chǎng)之所以關(guān)注Paxlovid，原因在于，其是目前全球范圍內(nèi)療效*的新冠口服藥之一。

在德?tīng)査局炅餍衅陂g開(kāi)展的EPIC-HR臨床試驗(yàn)中，Paxlovid對(duì)新冠病毒展示出了強(qiáng)大的效果。

針對(duì)有進(jìn)展為重度疾病高風(fēng)險(xiǎn)的人群，接受Paxlovid后第28天，因任何原因死亡的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低89.1%。

單純從療效來(lái)說(shuō)，Paxlovid并不差。當(dāng)然，你可能會(huì)有疑惑，如今毒株已經(jīng)變成了omicron，Paxlovid還有效果嗎？

答案或許是肯定的。

今年下半年以來(lái)，新英格蘭雜志發(fā)表了一系列研究，通過(guò)在體外測(cè)試IC50數(shù)據(jù)的形式，衡量了Paxlovid的活性。

所謂IC50，即用藥后存活的細(xì)胞數(shù)量減少一半時(shí)所需的藥物濃度，來(lái)衡量三款產(chǎn)品的抗病毒能力。IC50數(shù)值越大，說(shuō)明抗病毒能力越弱。

今年7月份發(fā)表的一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，Paxlovid針對(duì)原始毒株的IC50值為2.7微摩爾，針對(duì)omicron BA.1、BA.1.1、BA.2、BA.2.12.1、BA.4和BA.5毒株的數(shù)據(jù)為4.8、3.9、6.9、1.8、2.9、和4.4，僅略微下降。

而根據(jù)12月7日發(fā)表的另外一篇論文，Paxlovid針對(duì)XBB毒株，相較于原始毒株，IC50數(shù)據(jù)僅高出1.3倍。

從上述數(shù)據(jù)來(lái)看，Paxlovid對(duì)omicron的多個(gè)變種毒株，依然有著不錯(cuò)的保護(hù)效果。

與此同時(shí)，Paxlovid還有著降低Long-covid的效果。

所謂Long-covid，簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)就是新冠痊愈后的長(zhǎng)期影響，可能包括體溫升高、干咳、疲憊等不良反應(yīng)，還極有可能引發(fā)部分患者的神經(jīng)系統(tǒng)病癥。

11月6日，美國(guó)*的退伍軍人事務(wù)衛(wèi)生系統(tǒng)，發(fā)表了一篇名為《Nirmatrelvir and the Risk of Post-Acute Sequelae of COVID-19》的研究。

結(jié)果顯示，Paxlovid可將Long-covid出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)降低26%，急性期后死亡風(fēng)險(xiǎn)降低48%，急性期后住院風(fēng)險(xiǎn)降低30%。

從數(shù)據(jù)上來(lái)看，Paxlovid的保護(hù)效果或許不能算太強(qiáng)。畢竟，新冠疫苗能夠?qū)W秘克戎導(dǎo)致的Long-covid發(fā)生率減少74%。

但是，在目前Long-covid治療除了疫苗無(wú)藥可用的情況下，Paxlovid的效果已經(jīng)足以讓人欣慰。

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Paxlovid三大局限性

當(dāng)然，任何一款藥物都不能過(guò)于神化，Paxlovid也是如此。根據(jù)目前的研究來(lái)看，Paxlovid已經(jīng)確證了3大局限性。

首先，只有在癥狀發(fā)作5天內(nèi)接受Paxlovid治療才有相應(yīng)的效果，且越早接受治療效果越好。根據(jù)Paxlovid三期臨床研究，在癥狀發(fā)作后3天內(nèi)和5天內(nèi)開(kāi)始治療，相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)分別降低了88.9%和87.8%。

使用時(shí)間的限制，對(duì)于國(guó)內(nèi)使用來(lái)說(shuō)或許存在一定挑戰(zhàn)。根據(jù)現(xiàn)有規(guī)定，只有抗原或核酸陽(yáng)性患者才有資格開(kāi)設(shè)處方。

而正常情況下，只有在出現(xiàn)癥狀后的第2、3天才能顯示抗原陽(yáng)性。也正因此，對(duì)于患者來(lái)說(shuō)，Paxlovid的用藥時(shí)間顯得非常急迫。

其次，對(duì)于沒(méi)有基礎(chǔ)疾病的普通人來(lái)說(shuō)，Paxlovid并沒(méi)有太好的治療效果。上述提及的EPIC-HR臨床，針對(duì)的是高風(fēng)險(xiǎn)人群，例如伴有高齡、慢性腎臟疾病、糖尿病、心血管疾病、慢性肺病等重癥高風(fēng)險(xiǎn)因素。

FDA對(duì)其緊急使用授權(quán)，也僅限于：陽(yáng)性、體重至少40公斤、有高風(fēng)險(xiǎn)發(fā)展為嚴(yán)重COVID-19（包括住院或死亡）的輕度至中度成人和兒童患者。

針對(duì)普通群體的EPIC-SR臨床，Paxlovid最終已失敗告終。今年6月份，輝瑞發(fā)布的EPIC-SR臨床結(jié)果顯示，Paxlovid治療組雖然有降低風(fēng)險(xiǎn)的效果，但均未能顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，即有效性大概率是偶然事件。

另外，Paxlovid沒(méi)有預(yù)防效果。

為了測(cè)試Paxlovid預(yù)防效果，輝瑞針對(duì)2957名密集成年人展開(kāi)研究，即新冠抗原檢測(cè)陰性，但96小時(shí)內(nèi)接觸過(guò)新冠肺炎患者的人群。

對(duì)于這部分人群，分別接受Paxlovid的5天及10天療程預(yù)防感染。

結(jié)果顯示，與接受安慰劑的參與者相比，接受5天療程者新冠檢測(cè)陽(yáng)性幾率降低了32%，接受10天療程者陽(yáng)性幾率低37%。但與普通人群臨床一樣，這兩個(gè)結(jié)果均沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

總的來(lái)說(shuō)，三大局限性會(huì)嚴(yán)格限定Paxlovid的使用群體。

/ 03 /

對(duì)年輕人“不靈”？

除了確證性的局限性之外，Paxlovid還存在一些尚未確證的局限性。

根據(jù)現(xiàn)有研究來(lái)看，Paxlovid在Omicron肆虐期間，對(duì)年輕群體的改善效果就存在一定疑慮。

8月24日，在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)表的研究《Nirmatrelvir Use and Severe Covid-19 Outcomes during the Omicron Surge》（Nirmatrelvir即為Paxlovid），便向外界提出了這一疑惑。

研究由以色列*的醫(yī)療機(jī)構(gòu)發(fā)起的，研究時(shí)間從2022年1月8日持續(xù)到3月31日，正好是Omicron突變株流行期間。

結(jié)果顯示，Paxlovid老年人依然有效。

在4.3萬(wàn)名65歲以上的新冠患者中，接受 Paxlovid 治療的患者中僅有11人住院，住院率為每10萬(wàn)人14.7例；而在未經(jīng) Paxlovid 治療的患者中766人住院治療，住院率每10萬(wàn)人58.9例。

但對(duì)于中年人來(lái)說(shuō)，效果似乎不夠明顯。

在6.6萬(wàn)名40-64歲人群中，接受 Paxlovid 治療的新冠患者住院率為每10萬(wàn)人15.2例，未接受治療的患者為每10萬(wàn)人15.8例，二者相差并不大。

那么問(wèn)題來(lái)了，為什么“濃眉大眼”的Paxlovid也玩起了雙標(biāo)，對(duì)待年輕人和老年人還有兩副面孔？

對(duì)于出現(xiàn)這一問(wèn)題的原因，目前并無(wú)定論。

在一些研究人員看來(lái)，這或許是因?yàn)閵W密克戎毒力的下降，導(dǎo)致年輕人感染病毒后癥狀較輕；并且，新冠疫苗接種率的提升，也使得人們的對(duì)新冠病毒抵抗力增強(qiáng)，最終差異不夠顯著。

當(dāng)然，這僅是猜測(cè)。實(shí)際上，上述提及的研究也有局限性。一方面，這僅僅只是一項(xiàng)回顧性研究，其中會(huì)參雜諸多因素導(dǎo)致結(jié)論存在偏差；

另一方面，雖然觀察樣本超過(guò)10萬(wàn)人，但接受Paxlovid治療的受試者僅有3902名，僅占比2%。過(guò)小的樣本，或許也導(dǎo)致結(jié)果的偏差。

究竟是虛驚一場(chǎng)，還是在Omicron流行期間對(duì)中年人效果不夠顯著，還有待輝瑞后續(xù)通過(guò)更多臨床數(shù)據(jù)來(lái)證明。

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復(fù)陽(yáng)問(wèn)題何解？

Paxlovid另外一個(gè)需要解決的問(wèn)題，是復(fù)陽(yáng)問(wèn)題。

自Paxlovid獲得緊急使用授權(quán)以來(lái)，復(fù)陽(yáng)的案例不斷涌現(xiàn)，甚至是白宮首席醫(yī)療顧問(wèn)福奇、美國(guó)總統(tǒng)拜登在使用Paxlovid后也沒(méi)能逃脫復(fù)陽(yáng)的命運(yùn)。

這可不是偶然。根據(jù)一項(xiàng)大型臨床數(shù)據(jù)，接受輝瑞Paxlovid治療的患者中，7天和30天新冠復(fù)陽(yáng)率分別為3.53%和5.4%。

不過(guò)，這項(xiàng)研究是在德?tīng)査餍衅陂g進(jìn)行的。在奧密克戎流行期間患者的復(fù)陽(yáng)率數(shù)據(jù)究竟如何，尚未有明確答案。

為什么使用Paxlovid會(huì)出現(xiàn)復(fù)陽(yáng)呢？目前尚未有明確答案，僅有科學(xué)家們提出的數(shù)種假說(shuō)。

其中，最接近真相的假說(shuō)，是藥物暴露不足。

由于服用Paxlovid的時(shí)間是在出現(xiàn)癥狀的五天內(nèi)，這時(shí)身體的免疫系統(tǒng)還沒(méi)能被完全激活，而Paxlovid已經(jīng)將病毒載量降低到了不會(huì)有任何臨床癥狀的水平。

這也就解釋了，為什么服用Paxlovid后，癥狀會(huì)在五天內(nèi)消失。

但實(shí)際上，人體內(nèi)可能還隱匿著一些新冠病毒。在藥物被代謝完后，人體的免疫系統(tǒng)卻沒(méi)有被完全激活，這些病毒就會(huì)再次興風(fēng)作浪。

因此，此前輝瑞CEO也曾提出，在服用完一個(gè)療程Paxlovid后，如果新冠癥狀出現(xiàn)反復(fù)，醫(yī)生應(yīng)該再給患者第二個(gè)療程用藥。言下之意，就是要加療程。

對(duì)于這一猜測(cè)，F(xiàn)DA也是頗為認(rèn)可，要求輝瑞對(duì)服用 Paxlovid 后出現(xiàn)復(fù)陽(yáng)的患者，測(cè)試使用第二療程 Paxlovid的影響。 并且在2023年9月30日之前報(bào)告第二療程臨床試驗(yàn)的初步數(shù)據(jù)。

如果成功，那么輝瑞的用藥將成功增加一個(gè)療程，對(duì)于Paxlovid的來(lái)說(shuō)這也未必不是一件好事。

當(dāng)然，這僅是假設(shè)。 最終能否解決復(fù)陽(yáng)問(wèn)題，需要輝瑞去尋找答案。

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總結(jié)

對(duì)于新冠口服藥來(lái)說(shuō)，需求必然不是問(wèn)題，影響天花板的問(wèn)題之一，自然就成了“是否能成為家庭常備用藥。

眼下，Paxlovid網(wǎng)售放開(kāi)，無(wú)疑宣告了新冠口服藥未來(lái)具有較高的天花板。

雖然Paxlovid占得先機(jī)，但對(duì)于國(guó)產(chǎn)新冠口服藥來(lái)說(shuō)未嘗不是機(jī)會(huì)。 畢竟，Paxlovid存在一些局限性，國(guó)產(chǎn)口服藥可以借此彎道超車(chē)。

另外，Paxlovid的過(guò)于高昂的定價(jià)，也給了國(guó)產(chǎn)新冠口服藥更大的生存空間。

國(guó)產(chǎn)新冠口服藥的市場(chǎng)之戰(zhàn)早已打響，入局者包括眾生藥業(yè)、先聲藥業(yè)、君實(shí)生物、科興制藥、歌禮制藥等。

未來(lái)，只有滿足療效、經(jīng)濟(jì)價(jià)值，才有可能成為最終的*。

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