Nat. Commun. | 識別藥物靶點(diǎn)的貝葉斯機(jī)器學(xué)習(xí)方法

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研究背景

藥物研發(fā)是一個耗費(fèi)大量金錢和時間的過程，從實(shí)驗(yàn)室中的小分子到獲得批準(zhǔn)的藥物平均需要花費(fèi)15年時間和26億美元，其中的瓶頸之一是確證候選分子的靶標(biāo)。通過計(jì)算的方法能夠大大的減少藥物靶點(diǎn)識別所需的工作和資源。傳統(tǒng)的識別靶標(biāo)的方法需要大量的已知信息以及較高的計(jì)算能力等。除了傳統(tǒng)的方法，也有新的計(jì)算方法使用治療后基因表達(dá)變化和副作用等數(shù)據(jù)來預(yù)測藥物的新機(jī)制。然而，大多數(shù)的方法所用到的數(shù)據(jù)類型過于單一，容易受到數(shù)據(jù)特定噪聲的影響，實(shí)用性和準(zhǔn)確性也有待提高。最近，有越來越多的方法試圖在基于相似性或數(shù)據(jù)驅(qū)動的框架內(nèi)集成多種不同的數(shù)據(jù)類型。然而，這些方法存在一些局限性：

使用給定化合物的已知靶標(biāo)作為輸入，限制了對未知化合物的預(yù)測能力。

經(jīng)常使用基于基因的相似性特征，這種方法傾向于發(fā)現(xiàn)與已知藥物靶點(diǎn)關(guān)聯(lián)緊密的基因，不利于發(fā)現(xiàn)不同類型的靶標(biāo)（基因）。

除化合物結(jié)構(gòu)之外，大多數(shù)模型僅集成一個或兩個數(shù)據(jù)類型。

許多依賴復(fù)雜數(shù)據(jù)類型的集成算法很難適應(yīng)新的信息源。

大多數(shù)人只在少數(shù)藥物上評估了他們的方法(<500鐘)，沒有經(jīng)過廣泛的實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。

圖1 聯(lián)合多種數(shù)據(jù)類型預(yù)測共享靶標(biāo)藥物對的方法原理圖

2

方法

2.1

數(shù)據(jù)集

生長抑制數(shù)據(jù)

文中使用來自National Cancer Institute's Development Therapeutics Program(NCI-DTP)的生長抑制數(shù)據(jù)。從cellminer.com（1.6.2版本）下載。

基因表達(dá)數(shù)據(jù)

所有治療后基因表達(dá)數(shù)據(jù)均來自Broad Connectivity Map (CMap)項(xiàng)目。從Broad CMap Portal下載。

不良反應(yīng)

副作用從SIDER數(shù)據(jù)庫下載。使用MedDRA(16.1版)字典對每種副作用進(jìn)行分類。

生物測定/化學(xué)結(jié)構(gòu)

所有生物測定結(jié)果和化學(xué)結(jié)構(gòu)均從PubChem下載，并根據(jù)每個小分子的PubChem Compound Identification(CID)進(jìn)行組織。

已知藥物靶標(biāo)

從DrugBank數(shù)據(jù)庫中提取所有已知藥物靶標(biāo)(4.1版)。

2.2

計(jì)算和實(shí)驗(yàn)

計(jì)算相似性分?jǐn)?shù)

生長抑制數(shù)據(jù)，對每一對藥物計(jì)算pearson相關(guān)系數(shù)；基因表達(dá)和化學(xué)基因組適應(yīng)度評分，使用pearson相關(guān)系數(shù)來衡量兩種藥物的相似程度；生物測定，根據(jù)Pubchem提供的數(shù)據(jù)，所有生物測定均分為陽性或陰性。jaccard指數(shù)是根據(jù)兩種藥物共有的陽性化驗(yàn)次數(shù)計(jì)算出來的。要求每個藥物對至少在一個類似的試驗(yàn)中進(jìn)行了測試，以計(jì)算相似度評分；化學(xué)結(jié)構(gòu)，為每個藥物提取同分異構(gòu)的SMILES，并使用atom-pair方法計(jì)算了兩種化合物之間基于DICE系數(shù)的結(jié)構(gòu)相似性；不良反應(yīng)，使用SIDER2數(shù)據(jù)庫，提取出每種藥物的“preferred term”副作用。然后計(jì)算每個藥物對共有的副作用的jaccard指數(shù)。

計(jì)算相似類型之間的相關(guān)性

圖2 密度圖顯示了不同的相似度評分如何相互關(guān)聯(lián)，用較暗的區(qū)域表示較高的密度。

總似然比

對于每個數(shù)據(jù)類型，BANDIT計(jì)算一個似然比，總似然比（TLR）可以表示為個各個似然比的乘積。總似然比（TLR）與兩種藥物在給定的信息源中共享給定靶標(biāo)的幾率成正比；

測試已知靶標(biāo)的藥物

利用五折交叉驗(yàn)證生成ROC曲線并計(jì)算AUROC的值。結(jié)果表明BANDIT是針對藥物開發(fā)的新穎且有效的篩選和靶標(biāo)預(yù)測平臺，有望對當(dāng)前的工作產(chǎn)生積極影響。

與現(xiàn)有的藥物靶點(diǎn)預(yù)測方法

對比幾個現(xiàn)有的藥物靶點(diǎn)預(yù)測研究，進(jìn)一步證明了BANDIT的性能更優(yōu)（具體對比結(jié)果可見原文Supplementary Table 4）。

復(fù)制激酶實(shí)驗(yàn)性篩選

首先在Peterson等人的數(shù)據(jù)庫中分離出被分為BANDIT孤兒小分子的激酶。對于每種孤兒激酶抑制劑，使用BANDIT來預(yù)測共享的靶標(biāo)藥物；共享靶標(biāo)藥物的每個已知激酶靶標(biāo)被歸類為孤兒抑制劑的一個潛在激酶靶標(biāo)。

圖3 BANDIT可以復(fù)制實(shí)驗(yàn)激酶實(shí)驗(yàn)性篩選的結(jié)果

特定靶標(biāo)投票

測試到的每個孤兒小分子的投票最高的靶點(diǎn)為預(yù)測的一個新的特異性靶點(diǎn)；

圖4 用于預(yù)測特定靶點(diǎn)交互的BANDIT投票原理圖

新型抗微管小分子的鑒定

圖5 基于作用機(jī)制的已知的微管抑制劑簇

藥物機(jī)制聚類

對于每個藥物對，將它們之間的TLR轉(zhuǎn)換為用于估計(jì)任何兩種藥物之間的親密度的距離度量。接下來，分離了所有已知至少存在于三個BANDIT數(shù)據(jù)集中抑制微管的藥物。以BANDIT距離度量為輸入，使用譜系聚類R方法和基于平均值的聚類方法創(chuàng)建了所有已知MTIs的層次聚類；

藥物領(lǐng)域集群

使用與創(chuàng)建MTI網(wǎng)絡(luò)相同的協(xié)議，創(chuàng)建了一個包含所有已知靶點(diǎn)的藥物網(wǎng)絡(luò)，每個邊緣代表一個預(yù)測的共享靶點(diǎn)交互作用，以及與交互作用強(qiáng)度相對應(yīng)的邊緣權(quán)重。使用KEGG藥物數(shù)據(jù)庫和DrugBank，根據(jù)ATC代碼對每種藥物進(jìn)行了注釋，并對每種藥物進(jìn)行了相應(yīng)的著色。特別分離出三個集群，分別為：（1）帕金森氏癥藥物的β受體阻滯劑，（2）抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥和他汀類藥物，以及（3）阿片類藥物和微管抑制劑。

除此之外還利用生物實(shí)驗(yàn)進(jìn)行了微管成像/測試，量化微管的影響，對耐藥細(xì)胞系的處理，ONC201-DRD2相互作用的表征。

3

結(jié)果

綜合多種類型數(shù)據(jù)的方法能夠提高預(yù)測的準(zhǔn)確性

圖6 不同數(shù)據(jù)類型集的AUROC對比圖

BANDIT精確地預(yù)測了特定靶標(biāo)的相互作用

圖7 BANDIT獲得特定靶標(biāo)的兩種建議的操作方案示意圖

新型微管靶向化合物的發(fā)現(xiàn)

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總結(jié)

參考資料

Madhukar N S, Khade P K, Huang L, et al. A Bayesian machine learning approach for drug target identification using diverse data types[J]. Nature communications, 2019, 10(1): 1-14.

NAT 機(jī)器學(xué)習(xí)

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